2020赛季美国网球公开赛结束单打正赛抽签，德约科维奇和Ka-普利斯科娃分别领衔男女签表。男单世界第一德约与希腊新星西西帕斯、德国新锐小兹维列夫同区；奥地利名将蒂姆则与俄新星梅德韦杰夫、穆雷等同处下半区。女单方面主场作战的小威可能提前遭遇同为前赛会冠军的同胞斯蒂文斯。
今年至此赛季不败的德约与4号种子西西帕斯分别领衔上半区的两个1/4区，其中德约首轮遭遇波黑选手祖姆胡，同一个1/4区的大号种子是比利时人戈芬。西西帕斯与德国新锐小兹维列夫共守2/4区，小兹维列夫首轮迎战2017年赛会亚军得主安德森。
男单下半区名将如云，夺冠热门之一蒂姆签运不佳。奥地利名将所在的4/4区里不仅有前赛会冠军穆雷和西里奇，更有状态稳定的西班牙人巴蒂斯塔-阿古特。巴蒂斯塔-阿古特以3胜1负领先和蒂姆的交战纪录。赛会3号种子梅德韦杰夫则与去年赛会四强贝莱蒂尼坐镇3/4区。
女单首个1/4区由Ka-普利斯科娃和科贝尔领衔。2/4区则有钱赛会冠军大坂直美，大坂直美有望在第3轮遭遇东道主超级新星高芙，不过后者必须闯过31号种子塞瓦斯托娃的首轮挑战。
3号种子小威廉姆斯、前赛会亚军凯斯、新星阿尼西莫娃和前赛会冠军斯蒂文斯聚首在3/4区。其中小威和斯蒂文斯可能在第3轮提前遭遇。金花张帅亦在该区，她首轮迎战比利时选手博纳文图雷。
复出的比利时名将克里斯特尔斯持外卡出战，首轮遭遇21号种子亚利桑德罗娃。她与年初澳网冠军肯宁、大威廉姆斯以及两位白俄罗斯名将阿扎伦卡、萨巴伦卡同在4/4区。